Le tableau
La demi-vie décrit le temps pour que la concentration plasmatique diminue de moitié durant l'élimination pertinente. Ce tableau est une comparaison pédagogique approximative, pas des instructions de monographie. La bibliographie sélectionnée couvre uniquement les composés et mécanismes indiqués dans ses notes, pas chaque ligne. Les valeurs dépendent de formulation, absorption et conditions d'étude.
| Peptide | Mécanisme | Demi-vie | Administration | Comment la demi-vie est obtenue |
|---|---|---|---|---|
| GLP-1 natif | Hormone GLP-1 | ≈ 1–2 min | — | Aucune : clivage par la DPP-4 + clairance rénale |
| Pramlintide | Analogue de l'amyline | ≈ 48 min | Avant les repas | Substitutions par des prolines seulement ; pas de lipide |
| Exénatide | Exendine-4 (GLP-1R) | ≈ 2,4 h | Deux fois par jour | Gly2 résiste à la DPP-4 ; la clairance rénale la limite |
| Lixisénatide | Analogue de l'exendine-4 | ≈ 3 h | Une fois par jour | Queue C-terminale de lysines ; clairance rénale |
| Liraglutide | Analogue du GLP-1 | ≈ 13 h | Une fois par jour | Palmitate C16 sur la Lys26 → liaison à l'albumine |
| Dulaglutide | Fusion GLP-1–Fc | ≈ 5 jours | Une fois par semaine | Fusion au Fc d'IgG4 → recyclage par le FcRn |
| Tirzépatide | Double GIP/GLP-1 | ≈ 5 jours (117 h) | Une fois par semaine | Aib2 + diacide C20 sur la Lys20 |
| Rétatrutide | Triple GIP/GLP-1/GCG | ≈ 6 jours | Une fois par semaine | Aib2 + diacide C20 sur la Lys17 |
| Sémaglutide | Analogue du GLP-1 | ≈ 7 jours (145–165 h) | Une fois par semaine | Aib8 + diacide C18 sur la Lys26 |
| Cagrilintide | Analogue de l'amyline | ≈ 7–8 jours (159–195 h) | Une fois par semaine | Substitutions par des prolines + diacide C20 sur l'extrémité N-terminale |
| Survodutide | Double GCG/GLP-1 | Plusieurs jours | Une fois par semaine | Aib2 + diacide C18 |
| Mazdutide | Double GCG/GLP-1 | Plusieurs jours | Une fois par semaine | Aib2 + diacide C20 |
| Orforglipron | Agoniste GLP-1R non peptidique | ≈ 1–2 jours | Une fois par jour (oral) | Petite molécule ; métabolisme hépatique |
Pourquoi le GLP-1 natif dure deux minutes
Deux enzymes et un organe éliminent le GLP-1 presque aussi vite que l'intestin le libère. La dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) retire le dipeptide His-Ala N-terminal en moins d'une minute, laissant le GLP-1(9-36) inactif. L'endopeptidase neutre coupe le milieu de la chaîne. Le rein filtre ce qui reste, parce qu'un peptide de 3,3 kDa traverse librement le glomérule. Le résultat est une demi-vie plasmatique d'une à deux minutes et une hormone qui ne fonctionne que comme signal local, synchronisé aux repas. Chaque analogue est une réponse à une ou plusieurs de ces trois voies de clairance.
Stratégie 1 : bloquer la DPP-4
Le correctif le plus simple est de rendre la liaison His-Ala non clivable. L'exendine-4 le fait naturellement avec une glycine en position 2, ce qui explique pourquoi l'exénatide survit à la DPP-4 — mais elle est encore filtrée par le rein, d'où une demi-vie de seulement 2,4 heures. Le sémaglutide, le tirzépatide, le rétatrutide, le survodutide et le mazdutide remplacent tous le résidu suivant l'histidine ou la tyrosine N-terminale par l'acide α-aminoisobutyrique (Aib), dont le groupe méthyle supplémentaire ne peut être accommodé par la DPP-4. La résistance à la DPP-4 à elle seule fait gagner des heures, pas des jours ; les jours viennent de la stratégie 2.
Stratégie 2 : voyager sur l'albumine
L'albumine sérique a une demi-vie d'environ trois semaines et est trop grosse pour être filtrée. Un peptide qui passe plus de 99 % de son temps lié à l'albumine hérite d'une protection contre la filtration et les protéases. Le liraglutide a montré qu'un acide gras en C16 sur une chaîne latérale de lysine suffit pour une administration quotidienne (13 heures). Le diacide gras en C18 du sémaglutide — avec un carboxylate à chaque extrémité et un espaceur γ-glutamate plus deux OEG — se lie à l'albumine environ trois fois plus fortement et, combiné à l'Aib8, atteint 7 jours. Le tirzépatide et le rétatrutide utilisent un diacide en C20 ; le cagrilintide place son diacide C20 sur l'extrémité N-terminale. Le schéma est constant : diacide plus long et meilleur espaceur, demi-vie plus longue.
Stratégie 3 : fusionner à un fragment d'anticorps
Le dulaglutide emprunte une autre voie. Deux analogues du GLP-1 résistants à la DPP-4 sont fusionnés à une région Fc d'IgG4 humaine modifiée, produisant une protéine de 60 kDa bien trop grosse pour la filtration rénale et recyclée par le récepteur Fc néonatal (FcRn) comme un anticorps. Le résultat est une demi-vie d'environ cinq jours sans aucun lipide. L'albiglutide (retiré du marché) utilisait l'albumine elle-même comme partenaire de fusion. La fusion Fc fonctionne, mais les molécules sont des protéines plutôt que des peptides, produites dans des cellules plutôt que synthétisées, et ne peuvent pas être co-formulées aussi simplement que les peptides lipidés.
Ce que les chiffres signifient en pratique
Une demi-vie de 7 jours signifie que des injections hebdomadaires maintiennent les concentrations dans une plage d'environ un facteur deux entre le pic et le creux. Cela signifie aussi que l'état d'équilibre prend quatre à cinq semaines à atteindre, ce qui explique pourquoi l'escalade de dose est espacée d'intervalles de quatre semaines et pourquoi l'effet d'un changement n'est pleinement visible qu'après un mois. Après la dernière dose, le sémaglutide met cinq à sept semaines à s'éliminer, le tirzépatide environ quatre, le liraglutide deux à trois jours — ce qui compte pour la période d'élimination avant une chirurgie, pour le passage d'un agent à l'autre et pour la persistance des effets indésirables. L'orforglipron, non peptidique, se situe à l'autre extrémité : administration quotidienne et élimination en quelques jours.
La classe des incrétines et co-agonistes métaboliques en un coup d'œil
| Peptide | Récepteurs | Longueur | Masse (Da) | Demi-vie | Statut |
|---|---|---|---|---|---|
| GLP-1 | GLP-1R | 30 aa | ≈ 3 297,6 | ≈ 1 à 2 min (clivage par la DPP-4 + clairance rénale) | Hormone endogène — n'est pas un produit |
| Liraglutide | GLP-1R | 31 aa | ≈ 3 751,2 | ≈ 13 h (prise quotidienne) | Approuvé : Victoza (2010, DT2), Saxenda (2014, poids) |
| Semaglutide | GLP-1R | 31 aa | ≈ 4 113,6 | ≈ 7 jours (≈ 145 à 165 h dans les études PK cliniques) | Approuvé : Ozempic (2017, DT2), Rybelsus (2019, DT2 oral), Wegovy (2021, poids) |
| Tirzepatide | GIPR + GLP-1R | 39 aa | ≈ 4 813,5 | ≈ 5 jours (≈ 117 h) | Approuvé : Mounjaro (2022, DT2), Zepbound (2023, poids; 2024, apnée obstructive du sommeil) |
| Retatrutide | GIPR + GLP-1R + GCGR | 39 aa | ≈ 4 731 | ≈ 6 jours | Expérimental (phase 3) |
| Cagrilintide | Amylin / calcitonin | 37 aa | ≈ 4 409 | ≈ 7 à 8 jours (159 à 195 h selon les doses dans l'étude de phase 1b) | Expérimental (phase 3, sous le nom CagriSema avec le sémaglutide) |
| Survodutide | GCGR + GLP-1R | 29 aa | ≈ 4 232 | Permet une prise hebdomadaire (les estimations publiées de population sont de l'ordre de plusieurs jours) | Expérimental (phase 3 : programme SYNCHRONIZE dans l'obésité; programme MASH) |
| Mazdutide | GCGR + GLP-1R | 34 aa | ≈ 4 476 | Permet une prise hebdomadaire (les estimations publiées sont de l'ordre de plusieurs jours) | Approuvé en Chine (NMPA) : gestion chronique du poids (27 juin 2025) et diabète de type 2 (2025) |
| Amycrétine | GLP-1R + amylin | — | — | Permet une prise sous-cutanée hebdomadaire | Expérimental (résultats de phase 2 publiés en 2025; essais de phase avancée en cours) |
Vérifié à partir de PubChem, de l'IUPHAR et des articles de découverte cités sur chaque fiche. Les demi-vies sont des moyennes approximatives issues des données pharmacocinétiques publiées.
Sources et portée
Ces études primaires, documents officiels et normes couvrent les sujets liés ci-dessous. Les notes distinguent résultats de laboratoire, essais humains et documents réglementaires. Cette bibliographie est une sélection, pas une revue systématique ni une vérification de chaque phrase ; l'absence d'une étude ici ne prouve pas qu'aucune étude n'existe.
- Deacon et al. (1995) — GLP-1 degradation in human plasma
Travail original sur le métabolisme peptidique ; la dégradation du GLP-1 natif ne décrit pas tout analogue modifié.
Sections concernées : Pourquoi le GLP-1 natif dure deux minutes
- Lau et al. (2015) — Discovery of the once-weekly GLP-1 analogue semaglutide
Conception moléculaire originale et caractérisation préclinique, dont les modifications prolongeant l'exposition.
Sections concernées : Stratégie 1 : bloquer la DPP-4 · Stratégie 2 : voyager sur l'albumine
- Knudsen et al. (2000) — Potent GLP-1 derivatives with once-daily pharmacokinetic properties
Conception originale d'analogues lipidés du GLP-1 ; indication clinique et efficacité exigent des preuves distinctes.
Sections concernées : Stratégie 2 : voyager sur l'albumine
- Urva et al. (2022) — LY3437943/retatrutide phase 1b study
Pharmacocinétique et sécurité humaines précoces ; échantillon et suivi limités.
Sections concernées : Le tableau · Ce que les chiffres signifient en pratique
- Enebo et al. (2021) — Cagrilintide with semaglutide, phase 1b
Étude précoce de coadministration ; pharmacocinétique et tolérance ne prouvent pas les résultats à long terme.
Sections concernées : Le tableau · Ce que les chiffres signifient en pratique
FAQ
Quelle est la demi-vie du sémaglutide ?+
Environ 7 jours (145–165 heures dans les études pharmacocinétiques cliniques). L'état d'équilibre prend 4 à 5 semaines ; l'élimination après la dernière dose prend 5 à 7 semaines.
Quelle est la demi-vie du tirzépatide ?+
Environ 5 jours (≈117 heures). L'état d'équilibre est atteint après environ 4 doses hebdomadaires et l'élimination prend à peu près 4 semaines.
Quelle est la demi-vie du rétatrutide ?+
Environ 6 jours, d'après la pharmacocinétique de phase 1 — un peu plus longue que celle du tirzépatide, un peu plus courte que celle du sémaglutide.
Pourquoi le GLP-1 natif ne dure-t-il que quelques minutes ?+
La DPP-4 retire ses deux premiers résidus en moins d'une minute, l'endopeptidase neutre coupe le milieu et le rein filtre le reste. Les analogues bloquent la DPP-4 avec l'Aib et échappent à la filtration en se liant à l'albumine.
Combien de temps faut-il pour atteindre l'état d'équilibre ?+
Environ quatre à cinq demi-vies — soit à peu près 4 à 5 semaines pour les peptides hebdomadaires. C'est pourquoi les paliers d'escalade de dose sont espacés de quatre semaines.
Quel médicament GLP-1 a la demi-vie la plus longue ?+
Parmi les produits approuvés, le sémaglutide, à environ 7 jours. Le cagrilintide, un analogue expérimental de l'amyline, est légèrement plus long à 7–8 jours.
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