La version courte
Le sémaglutide est un analogue du GLP-1 humain de 31 résidus qui active un seul récepteur. Le tirzépatide est un peptide de 39 résidus basé sur le GIP qui en active deux, GIP et GLP-1. Dans SURMOUNT-5 — la seule comparaison directe, publiée en 2025 — le tirzépatide 15 mg a produit −20,2 % de poids corporel à 72 semaines contre −13,7 % avec le sémaglutide 2,4 mg. Les contrepoids du sémaglutide sont les données de résultats cliniques les plus étoffées de la classe (cardiovasculaires, rénales, insuffisance cardiaque), une formulation orale et le plus long historique d'innocuité.
Deux points de départ différents
Le sémaglutide part du GLP-1(7-37) humain et conserve 29 résidus sur 31, en ajoutant un Aib en position 8, une Arg en 34 et un diacide gras en C18 sur la Lys26. Le tirzépatide part de l'autre incrétine, le GIP : son cœur N-terminal est dérivé du GIP (d'où la tyrosine en position 1 plutôt que l'histidine du GLP-1), sa queue C-terminale est empruntée à l'exendine-4, et il porte des Aib en positions 2 et 13 ainsi qu'un diacide gras en C20 sur la Lys20. Ce ne sont pas des variantes d'une même molécule ; ce sont deux hormones différentes réingéniées avec la même boîte à outils.
| Caractéristique | Sémaglutide | Tirzépatide |
|---|---|---|
| Hormone parente | GLP-1 (humain) | GIP (humain) + queue d'exendine-4 |
| Longueur | 31 aa | 39 aa |
| Résidus non canoniques | Aib8 | Aib2, Aib13 |
| Acylation | Lys26 · diacide C18-γGlu-2×OEG | Lys20 · diacide C20-γGlu-2×OEG |
| Extrémité C-terminale | Acide libre | Amide |
| Formule / masse | C187H291N45O59 / ≈ 4 114 Da | C225H348N48O68 / ≈ 4 814 Da |
| Récepteurs | GLP-1R | GIPR + GLP-1R |
| Demi-vie | ≈ 7 jours | ≈ 5 jours |
Pharmacologie des récepteurs
Le sémaglutide est un agoniste complet du récepteur du GLP-1 avec une affinité d'environ 0,38 nM. Le tirzépatide se lie au récepteur du GIP à peu près aussi bien que le GIP natif, mais au récepteur du GLP-1 plusieurs fois plus faiblement que le GLP-1 natif, avec une signalisation biaisée vers l'AMPc plutôt que la β-arrestine. Ce déséquilibre est voulu : l'activité sur le récepteur du GIP dans le tissu adipeux et le cerveau ajoute à la perte de poids et semble atténuer les nausées, tandis que l'engagement biaisé et plus faible du récepteur du GLP-1 réduit la désensibilisation du récepteur. La question de savoir si l'efficacité supplémentaire vient surtout de l'agonisme GIP ou de la signalisation GLP-1 biaisée reste débattue dans la littérature.
Demi-vie et administration
La demi-vie du sémaglutide est d'environ 7 jours (145–165 heures) ; celle du tirzépatide, d'environ 5 jours (≈117 heures). Les deux sont des injections hebdomadaires avec escalade progressive. Le sémaglutide pour la gestion du poids escalade sur 16 semaines jusqu'à 2,4 mg ; le tirzépatide commence à 2,5 mg et monte par paliers de 2,5 mg jusqu'à un maximum de 15 mg. Le sémaglutide existe aussi en comprimé quotidien (Rybelsus), ce qu'aucun autre peptide de la classe n'égale, bien que l'orforglipron, non peptidique, occupe désormais ce créneau.
SURMOUNT-5 : la comparaison directe
SURMOUNT-5 (Aronne et coll., NEJM 2025) a randomisé 751 adultes avec obésité mais sans diabète vers les doses maximales tolérées de tirzépatide (10 ou 15 mg) ou de sémaglutide (1,7 ou 2,4 mg) pendant 72 semaines. La variation du poids a été de −20,2 % avec le tirzépatide contre −13,7 % avec le sémaglutide ; le tour de taille a diminué de 18,4 cm contre 13,0 cm ; et davantage de participants sous tirzépatide ont atteint chaque seuil de 10 % à 25 % de perte. Les effets indésirables étaient gastro-intestinaux dans les deux bras, le plus souvent légers à modérés et concentrés pendant l'escalade. En diabète de type 2, SURPASS-2 avait déjà montré une réduction plus importante de l'HbA1c et du poids avec le tirzépatide qu'avec le sémaglutide 1 mg sur 40 semaines.
| Critère | Tirzépatide | Sémaglutide 2,4 mg |
|---|---|---|
| Variation moyenne du poids | −20,2 % | −13,7 % |
| Tour de taille | −18,4 cm | −13,0 cm |
| Participants | 751 au total | — |
Là où les données du sémaglutide sont plus étoffées
L'efficacité sur la balance n'est qu'un critère. Le sémaglutide a achevé des essais de résultats cliniques que le tirzépatide n'a pas : SELECT (réduction relative de 20 % des événements cardiovasculaires en obésité sans diabète), FLOW (réduction de 24 % de la progression de la maladie rénale en diabète de type 2), STEP-HFpEF (symptômes d'insuffisance cardiaque) et SUSTAIN-6 (événements cardiovasculaires en diabète). Le SURPASS-CVOT du tirzépatide a rapporté en 2025 contre le dulaglutide, et SUMMIT a montré un bénéfice dans l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée, mais sa base de données cardiovasculaire est plus jeune. Pour les lecteurs qui pèsent les deux, c'est la dimension que les pourcentages inter-essais ne captent pas.
Lire la comparaison de façon responsable
Les deux sont des médicaments d'ordonnance approuvés, fabriqués selon les BPF pharmaceutiques, avec monographies, bases de données d'innocuité et systèmes qualité. Les produits vendus en ligne comme sémaglutide ou tirzépatide « de recherche » échappent à tout cela, et les autorités des États-Unis, du Canada et de l'UE ont émis des mises en garde répétées sur les contrefaçons et les produits mal dosés. Ce guide compare des molécules et des données ; il ne recommande aucun des deux médicaments, et le choix entre eux relève d'un prescripteur.
Sources et portée
Ces études primaires, documents officiels et normes couvrent les sujets liés ci-dessous. Les notes distinguent résultats de laboratoire, essais humains et documents réglementaires. Cette bibliographie est une sélection, pas une revue systématique ni une vérification de chaque phrase ; l'absence d'une étude ici ne prouve pas qu'aucune étude n'existe.
- Willard et al. (2020) — Tirzepatide as an imbalanced, biased dual receptor agonist
Pharmacologie primaire des récepteurs et conception moléculaire ; pas en soi un essai de résultats cliniques.
Sections concernées : Deux points de départ différents · Pharmacologie des récepteurs
- Aronne et al. (2025) — SURMOUNT-5: tirzepatide compared with semaglutide
Comparaison randomisée directe chez des adultes avec obésité sans diabète ; ne classe pas tous les usages des deux médicaments.
Sections concernées : SURMOUNT-5 : la comparaison directe · Lire la comparaison de façon responsable
- Lincoff et al. (2023) — Semaglutide and cardiovascular outcomes in obesity
Essai SELECT chez des adultes ayant une maladie cardiovasculaire établie ; preuves propres à cette population.
Sections concernées : Là où les données du sémaglutide sont plus étoffées
FAQ
Quelle est la différence fondamentale entre le sémaglutide et le tirzépatide ?+
Le sémaglutide est un analogue du GLP-1 agissant sur un récepteur. Le tirzépatide est un peptide basé sur le GIP agissant sur les récepteurs du GIP et du GLP-1. Dans la comparaison directe SURMOUNT-5, le tirzépatide a produit environ 6,5 points de pourcentage de perte de poids de plus à 72 semaines.
Les deux sont-ils des médicaments approuvés ?+
Oui. Le sémaglutide est vendu sous les noms Ozempic, Wegovy et Rybelsus ; le tirzépatide sous Mounjaro et Zepbound. Les deux sont approuvés aux États-Unis, au Canada et dans l'UE.
Lequel a la demi-vie la plus longue ?+
Le sémaglutide, à environ 7 jours contre 5 pour le tirzépatide. Les deux s'administrent une fois par semaine.
Lequel est le meilleur ?+
SURMOUNT-5 a montré une perte de poids plus importante avec le tirzépatide. Le sémaglutide dispose de plus de données de résultats cliniques (cardiovasculaires, rénales, insuffisance cardiaque) et d'une forme orale. Ce qui compte le plus dépend de la personne et relève d'une décision clinique.
Le tirzépatide est-il un GLP-1 comme le sémaglutide ?+
Il active le récepteur du GLP-1, mais sa séquence est basée sur le GIP et il active le récepteur du GIP au moins aussi fortement. L'étiquette exacte est agoniste double des récepteurs GIP/GLP-1.
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