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Trois résidus, un groupe méthyle : ajouter un méthyle à la proline du GPE a donné un tripeptide assez stable pour devenir le premier médicament approuvé contre le syndrome de Rett.
Aussi appelé : NNZ-2566 · ACP-2566 · Daybue · glycyl-2-methyl-L-prolyl-L-glutamic acid
Fait partie du regroupement Neuropeptides et signalisation
Aperçu
Le trofinétide (Daybue, NNZ-2566) est un analogue synthétique de la glycine-proline-glutamate, le tripeptide N-terminal clivé du facteur de croissance analogue à l'insuline 1, dans lequel la proline porte un groupe 2-méthyle qui allonge sa demi-vie. Pris par voie orale deux fois par jour, il est devenu le premier traitement du syndrome de Rett approuvé par la FDA en mars 2023 après l'essai de phase 3 LAVENDER ; la diarrhée est son effet indésirable dominant.
Source et contexte
Source biologique / chimique : Tripeptide synthétique modifié (Neuren Pharmaceuticals / Acadia Pharmaceuticals)
Contexte principal de recherche ou clinique : Approuvé (FDA américaine, mars 2023) comme premier traitement du syndrome de Rett chez les patients de 2 ans et plus ; étudié auparavant dans le syndrome de l'X fragile et le traumatisme crânien
Qu'est-ce que le trofinétide
Le trofinétide est un tripeptide synthétique : glycine, proline méthylée et glutamate. C'est un analogue du GPE (glycine-proline-glutamate, parfois appelé Glypromate), le fragment de trois résidus clivé de l'extrémité N-terminale du facteur de croissance analogue à l'insuline 1 dans le cerveau. Le GPE lui-même a une activité neuroprotectrice mais est dégradé trop vite pour être un médicament ; l'unique groupe α-méthyle sur la proline du trofinétide règle ce problème. Développé par Neuren Pharmaceuticals sous le code NNZ-2566 et cédé sous licence à Acadia, il a été approuvé par la FDA américaine en mars 2023 sous le nom de Daybue — le premier traitement du syndrome de Rett, pour les patients de deux ans et plus (Keam, Drugs 2023).
Le plus petit médicament peptidique de ce site
Avec une formule moléculaire C13H21N3O6 et une masse d'environ 315 Da, le trofinétide est plus petit que bien des médicaments non peptidiques, ce qui explique pourquoi la littérature d'approbation le qualifie de petite molécule malgré son squelette peptidique. La fiche IUPHAR à une lettre est GXE, X représentant la 2-méthyl-L-proline ; l'affichage en pastilles ci-dessus utilise la même convention. Sa taille et sa biodisponibilité orale le distinguent des peptides injectés qui dominent ce répertoire : il est administré en solution orale deux fois par jour.
Mécanisme et justification
Le syndrome de Rett est un trouble neurodéveloppemental lié à l'X, presque toujours causé par des mutations de MECP2, qui touche les filles après une période initiale de développement normal. Le GPE endogène est présent dans le cerveau et, chez les souris déficientes en Mecp2 — le modèle standard du Rett — il a partiellement renversé les symptômes centraux, ce qui a motivé un analogue stabilisé. Le trofinétide a d'abord été développé comme agent neuroprotecteur pour les maladies neurodégénératives et le traumatisme crânien, et a été évalué dans le syndrome de Rett, le syndrome de l'X fragile et les lésions cérébrales avant que le programme Rett n'aboutisse (fiche IUPHAR). La cible moléculaire précise des peptides de la classe GPE n'est pas établie dans les données disponibles pour cette fiche.
LAVENDER : l'essai de phase 3
LAVENDER a randomisé 187 filles et femmes atteintes du syndrome de Rett vers du trofinétide oral deux fois par jour (n = 93) ou un placebo (n = 94) pendant 12 semaines. Sur les critères co-principaux, la variation moyenne par moindres carrés du Rett Syndrome Behaviour Questionnaire était de −4,9 avec le trofinétide contre −1,7 avec le placebo (P = 0,0175 ; taille d'effet 0,37), et le score Clinical Global Impression–Improvement favorisait aussi le trofinétide (Neul et al., Nature Medicine 2023). Ces résultats ont soutenu l'approbation de mars 2023.
| Critère | Trofinétide (n = 93) | Placebo (n = 94) |
|---|---|---|
| Rett Syndrome Behaviour Questionnaire, variation moyenne MC | −4,9 | −1,7 |
| Taille d'effet (d de Cohen) | 0,37 | — |
Extension à long terme et tolérabilité
LILAC, l'extension ouverte de 40 semaines, a traité 154 participantes âgées de 5 à 21 ans. Les effets indésirables les plus fréquents étaient la diarrhée (74,7 %), les vomissements (28,6 %) et la COVID-19 (11,0 %) ; la diarrhée était la principale raison d'abandon (21,4 %). Les scores du Behaviour Questionnaire ont continué de s'améliorer depuis le départ de LAVENDER — variation moyenne de −7,3 pour celles initialement sous trofinétide et de −7,0 pour celles initialement sous placebo — et le profil de sécurité correspondait à celui de l'essai pivot (Percy et al., Med 2024). La diarrhée est donc l'effet indésirable cliniquement déterminant du médicament.
Statut en septembre 2026
Le trofinétide est un médicament d'ordonnance approuvé aux États-Unis pour le syndrome de Rett. ClinicalTrials.gov répertorie des études d'extension ouvertes terminées et interrompues, une étude de la fonction cognitive pendant le traitement et une étude ouverte chez des filles de deux à cinq ans. Les revues du paysage thérapeutique du Rett le situent comme la première thérapie spécifique de la maladie après des décennies où seuls existaient des soins symptomatiques (Percy et al., CNS Drugs 2024 ; Gold et al., Nature Reviews Disease Primers 2024).
Lien avec d'autres peptides de ce site
Le trofinétide appartient à l'histoire de l'IGF-1 : la fiche IGF-1 décrit le facteur de croissance de 70 résidus dont le GPE est clivé, et le regroupement croissance couvre l'axe GH–IGF. Ses parents les plus proches en taille sont les autres tripeptides du site — GHK-Cu et KPV — bien que ceux-ci n'aient aucune indication approuvée. C'est un médicament neurologique pédiatrique supervisé ; rien ici ne constitue une directive d'utilisation.
Séquence
Séquence en code à une lettre couramment citée pour Trofinetide (à titre éducatif ; les isoformes et les modifications peuvent différer) :
GXE
X = 2-méthyl-L-proline (la proline du GPE avec un groupe α-méthyle ajouté). X indique un résidu non canonique — voir le bloc structure ci-dessous. (Représenté comme une alanine sur la roue.)
Résidus placés à ~100° d'intervalle autour d'une hélice α — le regroupement d'une même couleur révèle une face amphipathique.
Structure et chimie
Identité moléculaire et confiance de la référence
Référence étayée par une source
Les valeurs proviennent de l'enregistrement moléculaire cité ou de la fiche éditoriale. Une correspondance dans une base n'est pas une vérification indépendante en laboratoire ; modifications, contre-ions et formulations peuvent modifier la masse mesurée.
- Forme moléculaire
- Glycine–(2-methyl)proline–glutamate: the IGF-1 N-terminal tripeptide GPE with a methylated proline
- Espèce
- Non établie par cette évaluation de l'identité moléculaire
- Extrémités (N / C)
- Not specified / Not specified
Masse moyenne de référence
Politique de référence mise à jour: 2026-10-05
- IUPHAR/BPS source snapshot · 2026-10-01
- PubChem molecular record · 2026-10-01
- Formule moléculaire
- C13H21N3O6
- Masse moyenne de référence
- ≈ 315,32
- Squelette
- Glycine–(2-méthyl)proline–glutamate : le tripeptide N-terminal GPE de l'IGF-1 avec une proline méthylée
- Statut
- Approuvé : FDA américaine, mars 2023 (syndrome de Rett, ≥ 2 ans). Premier médicament approuvé pour cette affection
Le groupe α-méthyle sur la proline confère une résistance à la dégradation enzymatique et une demi-vie plus longue que le GPE endogène (fiche IUPHAR).
- PubChem CID: 11318905
- IUPHAR ligand: 12482
- ChEMBL: CHEMBL197084
- DrugBank: DB06045
- CAS RN: 853400-76-7
- UNII: Z2ME8F52QL
Valeurs chimiques : fiche éditoriale, PubChem, IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology · récupérées le 2026-10-01.
Aperçu du développement clinique
ClinicalTrials.gov recense 14 études enregistrées avec « Trofinetide » comme intervention (instantané du 2026-09-07). Une empreinte dans le registre n'est pas une preuve d'efficacité ni d'approbation.
| NCT | Title | Phase | Status | Updated |
|---|---|---|---|---|
| NCT07730112 | Adapting a Psychosocial Support Intervention for the Rett Syndrome Community | Sans objet | not yet recruiting | 2026-07-28 |
| NCT06705816 | Cognitive Function in Rett Syndrome During Trofinetide Treatment | — | recruiting | 2026-06-18 |
| NCT04776746 | Open-Label Extension Study of Trofinetide for Rett Syndrome | Phase 3 | terminated | 2024-09-27 |
| NCT04988867 | An Open-Label Study of Trofinetide for the Treatment of Girls Two to Five Years of Age Who Have Rett Syndrome | Phase 3 | terminated | 2024-09-24 |
| NCT04279314 | Open-Label Extension Study of Trofinetide for the Treatment of Girls and Women With Rett Syndrome | Phase 3 | completed | 2024-04-11 |
| NCT04181723 | Study of Trofinetide for the Treatment of Girls and Women With Rett Syndrome (LAVENDER™) | Phase 3 | completed | 2024-04-08 |
Trofinetide — calculateur de reconstitution
Indiquez la quantité de peptide dans le flacon et le volume de diluant (p. ex. eau bactériostatique) ajouté. L'outil renvoie la concentration de la solution obtenue — et, pour toute quantité que vous saisissez, le volume correspondant. Il s'agit d'arithmétique éducative, non d'une recommandation de dosage.
Forme de référence: Glycine–(2-methyl)proline–glutamate: the IGF-1 N-terminal tripeptide GPE with a methylated prolineMasse moyenne de référence: 315,32 Da
Saisissez une quantité pour voir le volume correspondant.
Arithmétique de concentration éducative seulement. Cet outil ne recommande aucune dose, quantité ou protocole, et rien ici n'est un avis médical. De nombreux peptides ne sont pas autorisés par Santé Canada pour un usage humain — voir nos guides de reconstitution et d'eau bactériostatique pour le contexte.
Journal des modifications
Observations datées du pipeline de données (indicateurs des registres, empreintes d'essais, identifiants) et révisions éditoriales de cette fiche.
- IdentifiantsCross-linked to IUPHAR ligand 12482 and PubChem CID 11318905.
- EssaisClinicalTrials.gov snapshot added: 14 registered studies, highest phase 3.
- ÉditorialContenu de la fiche révisé et mis à jour par l'équipe éditoriale.
FAQ sur Trofinetide
Qu'est-ce que Trofinetide ?+
Le trofinétide (Daybue, NNZ-2566) est un analogue synthétique de la glycine-proline-glutamate, le tripeptide N-terminal clivé du facteur de croissance analogue à l'insuline 1, dans lequel la proline porte un groupe 2-méthyle qui allonge sa demi-vie. Pris par voie orale deux fois par jour, il est devenu le premier traitement du syndrome de Rett approuvé par la FDA en mars 2023 après l'essai de phase 3 LAVENDER ; la diarrhée est son effet indésirable dominant.
Quel statut canadien des produits est enregistré pour Trofinetide ?+
Le statut canadien des produits contenant Trofinetide n'a pas été vérifié dans cette fiche. L'absence de fiche vérifiée ne signifie pas une absence d'autorisation. Le statut dépend du produit, de sa formulation et de son utilisation ; consultez les registres de Santé Canada.
Quelle est la longueur typique de Trofinetide ?+
Trofinetide est couramment décrit comme comptant environ 3 acides aminés (Analogue du tripeptide N-terminal de l'IGF-1).
Qu'est-ce que le trofinétide ?+
Un analogue synthétique de la glycine-proline-glutamate, le tripeptide N-terminal de l'IGF-1, avec une proline méthylée. Vendu sous le nom de Daybue, il a été approuvé par la FDA en mars 2023 comme premier traitement du syndrome de Rett.
Le trofinétide est-il un peptide ?+
Oui — un peptide de trois résidus (Gly–2-méthyl-Pro–Glu, environ 315 Da), assez petit pour que la littérature d'approbation le qualifie aussi de petite molécule. Il se prend par voie orale.
Qu'a montré l'essai de phase 3 ?+
Dans LAVENDER, le Rett Syndrome Behaviour Questionnaire s'est amélioré de −4,9 avec le trofinétide contre −1,7 avec le placebo sur 12 semaines (P = 0,0175).
Quels sont les effets indésirables du trofinétide ?+
La diarrhée (74,7 % dans l'extension de 40 semaines) et les vomissements (28,6 %) sont les plus fréquents ; la diarrhée était la principale raison d'arrêt du traitement (21,4 %).
Pourquoi le trofinétide a-t-il une proline méthylée ?+
Le GPE endogène est dégradé trop vite pour agir comme médicament ; le groupe α-méthyle sur la proline résiste à la dégradation enzymatique et allonge la demi-vie.
Peptides connexes
Références et lectures complémentaires
- 1.Neul JL et al. (2023). Trofinetide for the treatment of Rett syndrome: a randomized phase 3 study. Nature Medicine
- 2.Percy AK et al. (2024). Trofinetide for the treatment of Rett syndrome: Results from the open-label extension LILAC study. Med
- 3.Keam SJ (2023). Trofinetide: First Approval. Drugs
- 4.Percy AK et al. (2024). Rett Syndrome: The Emerging Landscape of Treatment Strategies. CNS Drugs
- 5.Gold WA et al. (2024). Rett syndrome. Nature Reviews Disease Primers
- 6.PubChem — Trofinetide (CID 11318905)