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Un analogue du GLP-2 doté d'une queue de six lysines qui forme un dépôt sous-cutané — plus de 98 % de son exposition provient de deux métabolites libérés lentement depuis le site d'injection.
Aussi appelé : ZP1848 · ZP-1848
Fait partie du regroupement Peptides métaboliques et GLP-1
Aperçu
Le glépaglutide (ZP1848) est un analogue à action prolongée de 39 acides aminés du glucagon-like peptide-2 doté d'une extension C-terminale de six lysines, développé pour le syndrome de l'intestin court avec insuffisance intestinale. Dans un essai de phase 3, l'administration deux fois par semaine a réduit le volume de support parentéral de 5,13 L/semaine contre 2,85 L/semaine avec le placebo à 24 semaines. La FDA américaine a refusé de l'approuver en 2024 ; d'autres essais de phase 3 sont en cours en septembre 2026.
Source et contexte
Source biologique / chimique : Peptide synthétique modifié (Zealand Pharma)
Contexte principal de recherche ou clinique : Expérimental — phase 3 dans le syndrome de l'intestin court avec insuffisance intestinale ; la FDA américaine a refusé l'approbation en 2024 et d'autres essais de phase 3 sont en cours
Qu'est-ce que le glépaglutide
Le glépaglutide est un analogue à action prolongée du glucagon-like peptide-2 (GLP-2), l'hormone intestinale de 33 résidus qui stimule la croissance et la capacité d'absorption de la muqueuse intestinale. Il a été développé par Zealand Pharma pour le syndrome de l'intestin court avec insuffisance intestinale — des patients qui ont perdu tellement d'intestin qu'ils dépendent d'un support parentéral intraveineux pour les liquides et la nutrition. Un analogue du GLP-2 approuvé, le téduglutide, existe déjà mais exige une injection quotidienne ; le glépaglutide a été conçu pour une administration hebdomadaire ou bihebdomadaire. Il demeure expérimental : après les résultats de phase 3, la FDA américaine a refusé de l'approuver en 2024, et d'autres essais de phase 3 étaient actifs en septembre 2026.
Séquence et queue hexa-lysine
La fiche IUPHAR donne la séquence HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK — 39 résidus. Comparées au GLP-2 natif (HADGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITD), les 33 premières positions portent des substitutions qui réduisent le clivage enzymatique et la clairance rénale, et six lysines sont ajoutées à l'extrémité C-terminale, la dernière étant amidée. Cette queue basique est le point clé : elle pousse le peptide à former un dépôt au site d'injection plutôt qu'à prolonger la liaison à l'albumine comme le fait la stratégie par acide gras du sémaglutide. Les analogues du GLP-2 sont généralement conçus pour résister au même clivage par la DPP-4 qui inactive le GLP-1.
Pharmacocinétique : un dépôt, pas un lipide
Une étude chez des sujets sains a administré 5 ou 10 mg par voie sous-cutanée une fois par semaine pendant six semaines, ou 1 mg par voie intraveineuse. La comparaison des deux voies a montré que la pharmacocinétique sous-cutanée du glépaglutide est régie par la libération lente de ses deux principaux métabolites depuis un dépôt sous-cutané : à l'état d'équilibre, ces métabolites représentaient plus de 98 % de l'exposition et le peptide parent moins de 1 %. La demi-vie effective estimée était de 124 heures à 5 mg et de 88 heures à 10 mg, et la citrulline — un marqueur de la masse entérocytaire — a augmenté avec les deux doses (Agersnap et al., Clinical Drug Investigation 2022). L'insuffisance rénale n'a pas nécessité d'ajustement posologique dans une étude de suivi (Agersnap et al., Clinical Pharmacokinetics 2023).
Phase 2 : moins de selles, plus d'absorption
Le premier essai chez des patients était une étude de phase 2 monocentrique, à double insu, en chassé-croisé, chez des adultes atteints du syndrome de l'intestin court avec un débit fécal en poids humide d'au moins 1 500 g/jour. Les patients ont reçu du glépaglutide sous-cutané quotidien à 0,1, 1 ou 10 mg pendant trois semaines dans deux des six séquences de doses séparées par une période de sevrage, le critère principal étant la variation du poids humide fécal mesurée par des études d'équilibre métabolique en milieu hospitalier (Naimi et al., Lancet Gastroenterology & Hepatology 2019). Un modèle de rat d'inflammation de l'intestin grêle induite par l'indométacine a ensuite montré des effets anti-inflammatoires et régénérateurs de la muqueuse (Skarbaliene et al., BMC Gastroenterology 2023).
Phase 3 : support parentéral réduit
L'essai international pivot de phase 3 a randomisé 106 patients atteints du syndrome de l'intestin court avec insuffisance intestinale nécessitant un support parentéral au moins trois jours par semaine vers 24 semaines de glépaglutide 10 mg deux fois par semaine, une fois par semaine, ou placebo. Le glépaglutide bihebdomadaire a réduit le volume hebdomadaire de support parentéral de 5,13 L en moyenne contre 2,85 L avec le placebo (critère principal). Une réponse clinique d'au moins 20 % de réduction du volume a été atteinte par 65,7 % contre 38,9 %, au moins un jour de moins par semaine sous support par 51,4 % contre 19,4 %, et cinq patients (14 %) ont atteint l'autonomie entérale complète contre aucun sous placebo. Le bras hebdomadaire ne s'est pas distingué significativement du placebo sur le critère principal (Jeppesen et al., Gastroenterology 2025).
| Critère | Glépaglutide 10 mg deux fois par semaine | Placebo |
|---|---|---|
| Variation moyenne du volume de support parentéral | −5,13 L/semaine | −2,85 L/semaine |
| Réduction ≥ 20 % du volume (semaines 20 et 24) | 65,7 % | 38,9 % |
| ≥ 1 jour/semaine sans support parentéral | 51,4 % | 19,4 % |
| Autonomie entérale complète | 5 patients (14 %) | 0 |
Statut réglementaire en septembre 2026
Malgré le résultat de phase 3, la FDA américaine a refusé d'approuver le glépaglutide en 2024, selon la fiche IUPHAR. ClinicalTrials.gov répertorie d'autres essais de phase 3 — un en recrutement et plusieurs actifs sans recrutement, y compris des études d'extension à long terme — de sorte que le programme se poursuit. Une étude de phase 3b monocentrique ouverte d'administration hebdomadaire a rapporté des effets sur l'absorption du poids humide et de l'énergie sur 24 semaines et sur le support parentéral sur 52 semaines (Pinar et al., Clinical Nutrition ESPEN 2025). Le glépaglutide n'est approuvé dans aucune juridiction documentée dans les données de cette fiche.
Lien avec le GLP-2 et la famille des incrétines
Le GLP-2 provient du même précurseur proglucagon que le GLP-1, le glucagon et l'oxyntomoduline, mais son rôle est la croissance intestinale plutôt que le contrôle glycémique, et ses médicaments traitent la malabsorption plutôt que l'obésité. Le glépaglutide, l'apraglutide et le téduglutide approuvé sont les trois analogues du GLP-2 disposant de données cliniques substantielles. La fiche GLP-2 couvre l'hormone ; le guide « Qu'est-ce que le GLP-3 ? » explique pourquoi l'existence du GLP-2 est l'une des raisons pour lesquelles ce surnom du rétatrutide est erroné.
Séquence
Séquence en code à une lettre couramment citée pour Glepaglutide (à titre éducatif ; les isoformes et les modifications peuvent différer) :
HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK
Résidus placés à ~100° d'intervalle autour d'une hélice α — le regroupement d'une même couleur révèle une face amphipathique.
Structure et chimie
Identité moléculaire et confiance de la référence
Référence étayée par une source
Les valeurs proviennent de l'enregistrement moléculaire cité ou de la fiche éditoriale. Une correspondance dans une base n'est pas une vérification indépendante en laboratoire ; modifications, contre-ions et formulations peuvent modifier la masse mesurée.
- Forme moléculaire
- Human GLP-2 (33 residues; HADGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITD) with substitutions for enzymatic stability plus a C-terminal hexa-lysine (KKKKKK) extension; C-terminal lysine amidated
- Espèce
- Non établie par cette évaluation de l'identité moléculaire
- Extrémités (N / C)
- Not specified / Not specified
Masse moyenne de référence
Politique de référence mise à jour: 2026-10-05
- IUPHAR/BPS source snapshot · 2026-10-01
- PubChem molecular record · 2026-10-01
- Formule moléculaire
- C197H325N53O55
- Masse moyenne de référence
- ≈ 4 316
- Demi-vie plasmatique
- Demi-vie effective ≈ 124 h (5 mg) et ≈ 88 h (10 mg) après administration sous-cutanée, dictée par la libération lente de deux métabolites actifs depuis un dépôt sous-cutané (Agersnap et al. 2022)
- Récepteurs
- Récepteur du GLP-2 (GLP-2R)
- Squelette
- GLP-2 humain (33 résidus ; HADGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITD) avec des substitutions pour la stabilité enzymatique et une extension C-terminale hexa-lysine (KKKKKK) ; lysine C-terminale amidée
- Statut
- Expérimental (phase 3). La FDA américaine a refusé l'approbation en 2024 ; essais de phase 3 en recrutement et actifs en septembre 2026
La lysine C-terminale est amidée. Par rapport au GLP-2 natif, la séquence porte plusieurs substitutions (dont Ala2→Gly) et un ajout C-terminal de six lysines.
- PubChem CID: 146170995
- IUPHAR ligand: 10885
- CAS RN: 914009-86-2
- UNII: 4M3C1913N6
Valeurs chimiques : fiche éditoriale, PubChem, IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology · récupérées le 2026-10-01.
Aperçu du développement clinique
ClinicalTrials.gov recense 9 études enregistrées avec « Glepaglutide » comme intervention (instantané du 2026-10-01). Une empreinte dans le registre n'est pas une preuve d'efficacité ni d'approbation.
| NCT | Title | Phase | Status | Updated |
|---|---|---|---|---|
| NCT07197944 | Efficacy And Safety Evaluation of Glepaglutide in Treatment of SBS | Phase 3 | recruiting | 2026-09-29 |
| NCT03905707 | Evaluation of Long Term Safety and Efficacy of Glepaglutide in Treatment of SBS | Phase 3 | completed | 2026-09-08 |
| NCT04881825 | Evaluation of Long Term Safety and Efficacy of Glepaglutide in Treatment of SBS - Extension Trial | Phase 3 | completed | 2026-09-08 |
| NCT07228403 | Efficacy and Safety Evaluation of Glepaglutide in Treatment of Short Bowel Syndrome | Phase 3 | active not recruiting | 2026-07-30 |
| NCT03690206 | Efficacy And Safety Evaluation of Glepaglutide in Treatment of Short Bowel Syndrome (SBS) | Phase 3 | completed | 2025-07-17 |
| NCT04991311 | The Long-term Effect on Intestinal Absorption and Safety of Treatment With Glepaglutide in Patients With Short | Phase 3 | completed | 2024-11-22 |
Glepaglutide — calculateur de reconstitution
Indiquez la quantité de peptide dans le flacon et le volume de diluant (p. ex. eau bactériostatique) ajouté. L'outil renvoie la concentration de la solution obtenue — et, pour toute quantité que vous saisissez, le volume correspondant. Il s'agit d'arithmétique éducative, non d'une recommandation de dosage.
Forme de référence: Human GLP-2 (33 residues; HADGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITD) with substitutions for enzymatic stability plus a C-terminal hexa-lysine (KKKKKK) extension; C-terminal lysine amidatedMasse moyenne de référence: 4 316 Da
Saisissez une quantité pour voir le volume correspondant.
Arithmétique de concentration éducative seulement. Cet outil ne recommande aucune dose, quantité ou protocole, et rien ici n'est un avis médical. De nombreux peptides ne sont pas autorisés par Santé Canada pour un usage humain — voir nos guides de reconstitution et d'eau bactériostatique pour le contexte.
Journal des modifications
Observations datées du pipeline de données (indicateurs des registres, empreintes d'essais, identifiants) et révisions éditoriales de cette fiche.
- IdentifiantsCross-linked to IUPHAR ligand 10885 and PubChem CID 146170995.
- EssaisClinicalTrials.gov snapshot added: 9 registered studies, highest phase 3.
- ÉditorialContenu de la fiche révisé et mis à jour par l'équipe éditoriale.
FAQ sur Glepaglutide
Qu'est-ce que Glepaglutide ?+
Le glépaglutide (ZP1848) est un analogue à action prolongée de 39 acides aminés du glucagon-like peptide-2 doté d'une extension C-terminale de six lysines, développé pour le syndrome de l'intestin court avec insuffisance intestinale. Dans un essai de phase 3, l'administration deux fois par semaine a réduit le volume de support parentéral de 5,13 L/semaine contre 2,85 L/semaine avec le placebo à 24 semaines. La FDA américaine a refusé de l'approuver en 2024 ; d'autres essais de phase 3 sont en cours en septembre 2026.
Quel statut canadien des produits est enregistré pour Glepaglutide ?+
Le statut canadien des produits contenant Glepaglutide n'a pas été vérifié dans cette fiche. L'absence de fiche vérifiée ne signifie pas une absence d'autorisation. Le statut dépend du produit, de sa formulation et de son utilisation ; consultez les registres de Santé Canada.
Quelle est la longueur typique de Glepaglutide ?+
Glepaglutide est couramment décrit comme comptant environ 39 acides aminés (Analogue du GLP-2).
Qu'est-ce que le glépaglutide ?+
Un analogue à action prolongée du GLP-2 de 39 acides aminés (ZP1848) développé pour le syndrome de l'intestin court avec insuffisance intestinale. En phase 3, l'administration bihebdomadaire a réduit le support parentéral d'environ 5 L/semaine. Il n'est pas encore approuvé.
Le glépaglutide est-il approuvé par la FDA ?+
Non. La FDA américaine a refusé l'approbation en 2024 ; d'autres essais de phase 3 sont en cours en septembre 2026.
En quoi le glépaglutide diffère-t-il du téduglutide ?+
Les deux sont des analogues du GLP-2, mais le téduglutide est approuvé et administré quotidiennement, alors que la queue hexa-lysine du glépaglutide crée un dépôt sous-cutané pour une administration hebdomadaire ou bihebdomadaire.
Quelle est la demi-vie du glépaglutide ?+
Une demi-vie effective d'environ 124 heures à 5 mg et 88 heures à 10 mg, dictée par la libération lente de deux métabolites actifs depuis le dépôt au site d'injection.
Qu'a montré l'essai de phase 3 ?+
À 24 semaines, le glépaglutide bihebdomadaire a réduit le volume de support parentéral de 5,13 L/semaine contre 2,85 L/semaine avec le placebo ; 14 % des patients se sont entièrement affranchis du support parentéral.
Peptides connexes
Références et lectures complémentaires
- 1.Jeppesen PB et al. (2025). Glepaglutide, a Long-Acting Glucagon-like Peptide-2 Analogue, Reduces Parenteral Support in Patients With Short Bowel Syndrome. Gastroenterology
- 2.Naimi RM et al. (2019). Glepaglutide, a novel long-acting glucagon-like peptide-2 analogue, for patients with short bowel syndrome: a randomised phase 2 trial. Lancet Gastroenterology & Hepatology
- 3.Agersnap MA et al. (2022). Pharmacokinetics of Glepaglutide, A Long-Acting Glucagon-Like Peptide-2 Analogue: A Study in Healthy Subjects. Clinical Drug Investigation
- 4.Agersnap MA et al. (2023). Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of Glepaglutide in Subjects with Renal Impairment. Clinical Pharmacokinetics
- 5.Skarbaliene J et al. (2023). Glepaglutide has anti-inflammatory and mucosal regenerative effects in an experimental model of small intestinal inflammation. BMC Gastroenterology
- 6.Pinar I et al. (2025). Outcomes of glepaglutide on intestinal absorption and parenteral support in patients with short bowel syndrome. Clinical Nutrition ESPEN
- 7.PubChem — Glepaglutide (CID 146170995)